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pptxSynthesis of leukotrienes
Synthesis of leukotrienes
Leukotrienes합성의 시작은 5-lipoxygenase(5-LO)와 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP)의 협력에 의해 시작 된다.
FLAP은 효소적 활성은 없으나, 5-LO의 기질(arachidonic acid)과의 상호작용 능력을 향상시켜준다.
Synthesis of leukotrienes
합성된 LTA4 는 LTA4 hydrolase에 의해 LTB4 가 되고
LTC4 synthetase에 의해 LTC4 가 된다
Synthesis of leukotrienes
Exportation은 specific transporter protein에 의해 이루어 진다
Release된 LTC4 는 순차적인 amino acid hydrolysis를 통해 LTD4 와 LTE4 로 전환 된다
Synthesis of leukotrienes
이런 합성되는 leukotriene의 양은 leukocyte에 달려있지만,
Cysteinyl leukotriences(LTC4 ,LTD4 ,LTE4)과 LTB4 들의 양은 각각 distal enzyme들인 LTA4 Hydrolase 와 LTC4 Synthetase 에 달려있다
Synthesis of leukotrienes
Leukocyte를 제외한 다른 cell들은 5-LO와 FLAP의 수가 leukotriene생성에 충분치가 않다
이런 cell들은 leukocyte유래의 LTA4 를 가지고 계속해서 bioactive leukotriene을 만들어 나가는 enzyme들을 가지고 있다. 이를 transcellular biosynthesis라 한다
Synthesis of leukotrienes
neutrophil과 endothelial cell간의 상호작용이 이런 transcellular biosynthesis의 예이다
5-LO를 가지고 있는 neutrophil이 donor cell로서 LTA4를 5-LO는 없고 LTC4 Synthetase는 있는 acceptor cell 인 endothelial cell에 전해주면, endothelial cell은 LTA4 를 LTC4 로 바꾼다
Synthesis of leukotrienes
세포막 지질에 있는 phospholipase A2가 내놓는 arachidonic acid의 양
5-LO pathway의 각각의 protein의 level
효소 분자당 촉매 활성도
5-LO pathway 를 modulate하는 작은 분자들의 availability
위 4가지가 leukotriene synthetic pathway의 output을 조절 한다
Synthesis of leukotrienes
Leukotriene 합성에 영향을 미치는 또 다른 요소는 5-LO의 위치가 있다
휴지 상태의 leukocyte에서 이 효소는 cytoplasm 또는 nucleoplasm에 위치하며 그 두 장소를 조절 된 nuclear import, export 과정을 통해 이동할 수 있다
5-LO가 활성화 됐을때, 이 효소는 outer 혹은 inner nuclear membrane에 재위치 하게 된다
Nucleoplasm에서 inner nuclear membrane으로 효소가 이동하는 것은 LTB4 최대 합성과 연관이 있다
Synthesis of leukotrienes
Leukotriene synthetic pathway의 효소들(5-LO, FLAP, LTA4 hydrolase, LTC4 synthetase) 의 유전적 결핍은 매우 드묾지만, Coding , promoter region에 allergic variants가 있는 경우가 있다
이런 유전자들의 전사는 cytokines, transforming growth factor β, leptin, endothelin, vitamin D3, endotoxin, corticosteroids에 의해 조절된다
위에 대한 한 예로, LTC4 synthase 발현은 interleukin-4 이 up-regulate하고 endotoxin이 down-regulate 한다
